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取经归来后的唐僧师徒四人失去了法力，在现代社会变成了小人物浑噩度日。一个偶然的机会，孙悟空得知唐僧准备卖掉西天取经路上用的紫金钵盂，师徒之间尘封多年的情义再次复燃。为了保护钵盂不被牛魔王、金大鹏为首的一伙坏人抢走，唐僧师徒四人再度聚首，体内的洪荒之力再次被唤醒，同邪恶势之间展开了斗争……故事发生在隋朝末年，寇仲（陈国坤 饰）和徐子陵（方力申 饰）是成日里无所事事的小混混，两人虽为情同手足的好兄弟，但个性却截然相反，寇仲心思活络，性格圆滑多变，而徐子陵则忠厚老实，一心想要过淡泊平安的生活。如今我要走了，你要好好的，不要让我惦记放不下，该孝顺秦伯伯和云姨，要是有空。按照和谈的约定，楚汉两国以鸿沟为界，以西属于汉国，以东属于楚国。特战部队NH1队长唯坚是一个学习好，运动也擅长的男子汉。虽然可以做的事情有很多，但他选择了陆军士官学校。有保护孩子、老人和美人的信念。外科医生怀芳，精明能干，对于手术室教授们来说是最棒的助攻，顺利地在29岁时成为专科医生。但是，凭实力而没有背景是行不通的，三次都失败被聘用教授。但因参加一个电视台的医疗节目，意外地成为医院的名牌医生。唯坚与上士保辉休假之时遭遇激斗事件，送小偷去医院的时候，被住院医师怀芳误会，也引得保辉的前女友明玉突然出现，怀芳因此与唯坚结缘，可是由于立场不同最终不欢而散。一次意外派遣，怀芳又与唯坚相遇在战火频发的海防岛，作为医疗派遣队队长的怀芳与唯坚无数次并肩作战，感情得到了升华。可是回去后唯坚面对唯坚出生入死的工作又开始了新一轮担忧，与此同时，保辉与明玉的爱情也再次遇到了威胁。此前庚戌之变，正是由于接连的失误，导致俺答直抵京师，兵临北京城下，逼大明通贡互市后才扬长而去，是为不亚于火烧杭州的奇耻大辱，眼下俺答大有二犯京师之意。